Глава 2. Таблетки (Tabulettae)
2.9. Влияние вспомогательных веществ и вида грануляции
на биодоступность лекарственных веществ из таблеток
Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества.
В добиофармацевтический период лекарств введение вспомогательных веществ рассматривалось только как введение индифферентных наполнителей и формообразователей, без которых невозможно обойтись при получении соответствующих лекарственных форм.
Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко и просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было доказать, что они фармакологически индифферентны, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы.
Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения лекарственной формы, способность вступать в более или менее сложные взаимодействия как с биологически действующими веществами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д. Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействует на систему лекарственное вещество – макроорганизм.
Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ учитывать не только и не столько возможное влияние их на физико-химические свойства лекарственных форм, сколько воздействие на фармакокинетику, а через нее на терапевтическую эффективность лекарственных веществ. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.
Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потерей лечебного действия лекарственного препарата. Это происходит главным способом, вследствие взаимодействия лекарственных веществ при изготовлении препаратов в самой лекарственной форме или чаще после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ.
Доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и, в конечном итоге, терапевтическую эффективность. Например, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности ряда лекарственных веществ в готовых лекарственных формах. В этом отношении особенно нежелательна «влажная» грануляция при получении таблеток, содержащих резерпин, антибиотики и др. вещества, так как она приводит к разложению препаратов.
1. Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Наиболее часто применяемые в промышленности увлажнители – крахмальный клейстер и растворы желатина – для многих препаратов не являются оптимальными, т.к. увеличивают время их распадаемости. Повышение прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих жидкостей при прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы полимеров: МЦ, ОПМЦ, ПВП, NaКМЦ.
Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (талька, магния и кальция стеаратов), которые ухудшают распадаемость таблеток из затруднения проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие вещества (КМЦ, МЦ).
2. Прессование оказывает вполне отчетливое влияние на скорость высвобождения препарата, которая, в свою очередь, может нарушить процесс его адсорбции в местах всасывания.
3. Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств таблеток является создание их на основе комплексов включения циклодекстринов с лекарственными веществами. Так, использование комплекса α-циклодекстрина существенно улучшает растворение дигоксина, кавинтона; наблюдается увеличение скорости растворения салициловой кислоты в комплексе с β-циклодекстрином.
С целью поддержки концентрации лекарственного вещества в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используется вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия, содержащие вспомогательное вещество – акриловую смолу.
|
